Ο Ερνάντο ντε Σότο (π.χ. 1500–1542), ισπανός κοンキστάδορ, ηγήθηκε της πρώτης ευρωπαϊκής αποστολής βαθιά στην νοτιοανατολική εσωτερική Βόρεια Αμερική (1539–1543). Το στράτευμα 600 ατόμων κατεβιβάστηκε κοντά στη Γιοργιά, Φλόριντα, και πέρασε από φλορίδα, Τζορτζία, Νότια Καρολίνα, Βόρεια Καρολίνα, Τενεσί, Αλάμπαμα, Μισισιπή, Αρκάνσας και Τέξας.
Τον Μάιο 1541, η αποστολή ντε Σότο έφτασε στον Ποταμό Μισισιπή κοντά στην σημερινή Μέμφις, Τενεσί. Τον διασχίσαν (πιθανώς κοντά στο Sunflower Landing, MS) σε φάδες, γίνοντας οι πρώτοι καταγεγραμμένοι Ευρωπαίοι που είδαν και διασχίσαν τον «Μεγάλο Ποταμό». Ο ντε Σότο πέθανε από πυρετό τον Μάιο 1542 κοντά στον ποταμό (πιθανώς στην Αρκάνσας ή Λουιζιάνα); οι στρατιώτες του τον θάψανε στον ποταμό για να κρύψουν τον θάνατό του από τους Τοπικούς Αμερικανούς.
Το ταξίδι του ντε Σότο διαμόρφωσε ευρωπαϊκή γνώση για την Βόρεια Αμερική και ξεκίνησε αιώνες διαταραχής για τους λαούς της.