Το Ποτάμι Μισισιπί δεν αγγίζει φυσικά όλες τις πέντε περιφέρειες των ΗΠΑ (Βορειοανατολή, Μέση Δύση, Νότια, Δύση, Ειρηνική). Ρέει εντελώς μέσα στη Μέση Δύση και Νότια.
Δεν μπαίνει στη Βορειοανατολή (όχι), τη Δύση (Οροσειρά Rocky Mountains, Μεγάλη Λεκάνη—όχι), ή την Ειρηνική (ακτογραμματικές πολιτείες—όχι). Η *λεκάνη* (λεκάνη απορροής) καλύπτει 41% των κάτω 48, φτάνει στη Δύση (Μοντάνα, Γουαϊόμινγκ μέσω υπολείμνα Missouri River) και ακόμη ένα μικρό κομμάτι της Βορειοανατολής (νοτιοδυτική NY μέσω Allegheny), αλλά το *ποτάμι ίδιο* μένει κεντρικό.
Το Μισισιπί είναι η ραχιαία της *Μέσης Αμερικής*—δεν είναι διαηπειρωτικός συνδέτης.