Ο Rio Grande ήταν κεντρικός στον Μεξικανο-αμερικανικό Πόλεμο (1846–1848):
Η ΗΠΑ ισχυρίστηκε ότι το σύνορο ήταν ο Ποταμός Nueces· η Μεξικό ισχυρίστηκε Rio Grande. Η διενεχόμενη «Ζώνη Nueces» έδωσε έλαιο στην φωτιά.
Ο Στρατηγός Zachary Taylor καθίδρυσε δυνατό φρούριο στις νότιες όχθες του Rio Grande αρχές 1846, ελέγχοντας διαβάσεις και παρακολουθώντας μεξικανικές κινήσεις.
Ο πρώτος όπλισμος σύγκρουση συνέβη 25 Απριλίου 1846, όταν μεξικανική ιππασία διέβη τον ποταμό και επιτέθηκε σε αμερικανική στήλη εφοδιασμού, προκαλώντας τη Μάχη του Palo Alto.
Ο ποταμός εξυπηρέτησε ως κρίσιμο μεταφορικό δίαυλο και περιοχή συγκέντρωσης. Η Μάχη του Resaca de la Palma εξασφάλισε τον αμερικανικό έλεγχο της διενεχόμενης εδαφικής.
Η Συνθήκη του Guadalupe Hidalgo 1848 καθίδρυσε τον Rio Grande ως επίσημο σύνορο από την εκβολή του μέχρι το El Paso.