Ωστόσο, οι αποστολές είχαν επίσης αρνητικό αντίκτυπο στις αυτόχθονες κοινωνίες. Οι ιεραπόστολοι συχνά επιδίωκαν να καταστείλουν τις θρησκευτικές πρακτικές και τις παραδόσεις των ντόπιων, και μερικές φορές χρησιμοποιούσαν βία ή εξαναγκασμό για να προσηλυτίσουν τους ιθαγενείς στον καθολικισμό. Οι αποστολές διατάραξαν επίσης τις παραδοσιακές οικονομικές και κοινωνικές δομές και συχνά οδήγησαν στην εξάπλωση ευρωπαϊκών ασθενειών, οι οποίες αποδεκάτισαν τους γηγενείς πληθυσμούς.
Εκτός από αυτές τις προκλήσεις, οι αποστολές αντιμετώπισαν αυξανόμενο ανταγωνισμό από άλλες ευρωπαϊκές δυνάμεις, όπως οι Γάλλοι, οι Άγγλοι και οι Ολλανδοί, οι οποίοι επίσης διεκδικούσαν τον έλεγχο της Αμερικής. Οι ισπανικές αποστολές παρεμποδίστηκαν επίσης από την έλλειψη πόρων και ανθρώπινου δυναμικού και από την αυξανόμενη δυσαρέσκεια των γηγενών λαών.
Ως αποτέλεσμα αυτών των προκλήσεων, οι ισπανικές αποστολές άρχισαν να μειώνονται το 1700. Πολλές αποστολές εγκαταλείφθηκαν και άλλες καταστράφηκαν από εγγενείς εξεγέρσεις. Μέχρι τα τέλη του 1800, οι ισπανικές αποστολές είχαν εκλείψει σε μεγάλο βαθμό και οι υπόλοιποι ιεραπόστολοι αναγκάστηκαν να υποχωρήσουν σε αστικές περιοχές.
