Ο Κόλπος του Μεξικού έχει διαμορφώσει βαθιά την ιστορία της Βόρειας Αμερικής ως και φράγμα στην χερσαία κίνηση και ως ζωτικός ναυτικός διάδρομος.
Πριν από τις γεφύρες και τους γαιωδόμενους δρόμους του 20ού αιώνα, οι ευρύτερες εκβολές, τα ηλιώδη και το ανοιχτό νερό του Κόλπου έκλειδαν την ανατολική χερσαία ταξιδιά. Τα Κλειδιά της Φλόριντα ήταν προσβάσιμα μόνο με βάρκα μέχρι τον Σιδηροδρόμο Overseas (1912) και αργότερα τη Γέφυρα των Επτὰ Μιλίων (1982). Η ισπανική αποίκιση του Τέξας (Σαν Αντόνιο ιδρύθηκε το 1718) υστέρησε περισσότερο από ένα αιώνα πίσω από τη Τζέιμςταουν (1607) εν μέρει επειδή το δύσκολο έδαφος και οι εχθρικές φυλές του κόλπου απέκλεισαν τους χερσαίους δρόμους από το Μεξικό.
Αντιθέτως, ο Κόλπος γίνει κύρια αρτηρία εμπορίου. Η Νέα Όρλεáns (ιδρύθηκε 1718) και η Μόμπιλ (1702) ξεχώρισαν ως στρατηγικά λιμάνια που συνδέονταν τον λεκάνη του Μισισιπί με τον ατλαντικό κόσμο. Βαμβάκι, ζάχαρη και αργότερα πετρέλαιο ρέυσαν μέσω αυτών των κόμβων, κοκκινίζοντας τις οικονομίες της Νότιας περιοχής του Κόλπου.
Κατά τον εμφύλιο πόλεμο, ο Αποκλεισμός του Κόλπου από την Ένωση (1861–65) κόβει τις γραμμές προμήθειας της Κονομοκρατίας, καταρρίπτοντας την νότια οικονομία. Κρίσιμες μάχες συνέβησαν στη Νέα Όρλεáns, τον Κόλπο της Μόμπιλ και τη Γκαλβέστον.
Σήμερα, ο Κόλπος υποστηρίζει τεράστια ναυτιλία, ηλεκτρική ενέργεια off-shore (πετρέλαιο/αέριο/αέρας), αλιεία και τουρισμό. Ωστόσο, αντιμετωπίζει νεκρές ζώνες από θρεπτικά ροή, ευαλωτότητα στους προπανεμούς και κινδύνους πετρελαιορρύπανσης (π.χ. Deepwater Horizon 2010). Ο Κόλπος παραμένει γεωγραφικός άξονας — τόσο ενώνει όσο και διαιρεί την ηπειρωτική χερσαία.
