Ο Κόλπος του Μεξικού λειτουργούσε ως εμπόδιο στα οδικά ταξίδια στη Βόρεια Αμερική για αιώνες. Πριν από την κατασκευή γεφυρών και πεζοδρομίων τον 20ο αιώνα, ο μόνος τρόπος για να διασχίσετε τον Κόλπο ήταν με βάρκα. Μέχρι την ολοκλήρωση της γέφυρας Seven Mile το 1982, ο μόνος τρόπος για να φτάσετε στο Key West της Φλόριντα ήταν με βάρκα ή υδροπλάνο.
Ο Κόλπος του Μεξικού αποτέλεσε επίσης ένα σημαντικό εμπόδιο για την επέκταση προς τα δυτικά στις Ηνωμένες Πολιτείες. Για παράδειγμα, ο πρώτος μόνιμος ευρωπαϊκός οικισμός στο Τέξας, στο Σαν Αντόνιο, ιδρύθηκε μόλις το 1731. Αυτό ήταν περισσότερα από 150 χρόνια μετά την ίδρυση του πρώτου μόνιμου ευρωπαϊκού οικισμού στη Βόρεια Αμερική, Τζέιμσταουν, το 1607. Ο Κόλπος του Μεξικού λειτούργησε ως φυσικό εμπόδιο στην ισπανική εξερεύνηση και εγκατάσταση, καθώς και σε μεταγενέστερες εξερευνήσεις και εποικισμούς Γάλλων και Άγγλων.
Ο Κόλπος του Μεξικού είχε επίσης σημαντικό αντίκτυπο στην ανάπτυξη των Ηνωμένων Πολιτειών ως έθνους. Η πρώιμη εξάρτηση της χώρας από τη ναυτιλία και το εμπόριο σήμαινε ότι ο Κόλπος του Μεξικού ήταν μια ζωτική οδός μεταφοράς. Αυτό, με τη σειρά του, οδήγησε στην ανάπτυξη σημαντικών λιμενικών πόλεων όπως η Νέα Ορλεάνη, η Λουιζιάνα και το Mobile, στην Αλαμπάμα. Ο Κόλπος του Μεξικού έπαιξε επίσης ρόλο στον Εμφύλιο Πόλεμο, καθώς το Ναυτικό της Ένωσης απέκλεισε τα λιμάνια της Συνομοσπονδίας στον Κόλπο του Μεξικού, αποκόπτοντας τη Συνομοσπονδία από τις ζωτικές προμήθειες.
Σήμερα, ο Κόλπος του Μεξικού εξακολουθεί να είναι μια σημαντική συγκοινωνιακή διαδρομή και είναι επίσης ένας δημοφιλής τουριστικός προορισμός. Ωστόσο, ο Κόλπος του Μεξικού αποτελεί επίσης πηγή περιβαλλοντικής ανησυχίας, καθώς φιλοξενεί μια σειρά απειλούμενων ειδών και είναι ευαίσθητος σε πετρελαιοκηλίδες και άλλες περιβαλλοντικές καταστροφές.
