Οι πρώτοι Ευρωπαίοι που έφτασαν στο σημερινό Νέο Μεξικό ήταν ισπανικοί κογκισταδόρες τον 16ο αιώνα, ηγούμενοι από τον Francisco Vásquez de Coronado αναζητώντας τις λεγόμενες Επτά Χρυσές Πόλεις. Ενώ το χρυσός τους εξέφυγε, αντιμετώπισαν ποικίλες τοιχοποιητικές κοινότητες Pueblo με εξελιγμένες γεωργικές κοινωνίες και πολύπλοκα δίκτυα εμπορίου.
Οι Ισπανοί ίδρυσαν οικισμούς, ιερές μονές και την πρωτεύουσα στη Santa Fe (1610), επιβάλλοντας τη γλώσσα, την καθολική πίστη και το σύστημα encomienda εργασίας. Εισήγαγαν άλογα, σίτη, πιπεριές τσιλί και μεταλλικά εργαλεία — στοιχεία που θα μετέτρεπαν μόνιμα τον τοιχοποιητικό τρόπο ζωής.
Δεκαετίες πολιτιστικής κατάσβεσης, αναγκαστικής εργασίας και θρησκευτικής διώξης culminated στην συντονισμένη Επανάσταση Pueblo. Υπό ηγέτες όπως ο Popé, ποικίλες κοινότητες Pueblo ενωθήσαν για να εξωθήσουν τους Ισπανούς, καταστρέφοντας ιερές μονές και ανακτώντας την αυτονομία τους για 12 χρόνια — μια σπάνια επιτυχημένη τοιχοποιητική επανάσταση στην κολονιαλική ιστορία της Βόρειας Αμερικής.
Ο Diego de Vargas ηγήθηκε την ισπανική ανακατάληψη το 1692, αναδιαμορφώνοντας τον έλεγχο με κάπως πιο συνεπειακές πολιτικές. Αυτό επιμείνει μέχρι το 1821, όταν το Μεξικό κέρδισε την ανεξαρτησία από την Ισπανία. Το Νέο Μεξικό γίνεται μεξικανική εδαφική περιοχή, ανοίγοντας το εμπόριο μέσω του Santa Fe Trail και βιώνοντας αυξημένη αμερικανική εμπορική παρουσία.
Ο Μεξικανο-Αμερικανικός Πόλεμος (1846–1848) έφερε τον έλεγχο των ΗΠΑ υπό τη Συνθήκη Γουαδαλούπε Ιδάλγο. Η Εδαφική Περιοχή Νέου Μεξικού οργανώθηκε το 1850, αντιμετωπίζοντας συγκρούσεις όπως ο Πόλεμος του Lincoln County και η Μακρά Περπάτημα των Navajo πριν πετύχει την πολιτεία ως 47η πολιτεία την 6η Ιανουαρίου 1912.
Κατά τη διάρκεια αυτών των μεταβάσεων, το Νέο Μεξικό παρέμεινε διασταύρωση όπου τοιχοποιητικά Pueblo, Apache, Navajo, Ισπανικά, Μεξικανικά και Αγγλο-αμερικανικά πολιτισμοί τέμνονταν — δημιουργώντας την χαρακτηριστική τρικόλτη κληρονομιά που ορίζει την πολιτεία σήμερα.
