Ο ποταμός Mississippi έχει sido ζωτικός κόλπος μεταφορών για αιώνες. ΦυλέςATUS αμερικανοί τον χρησιμοποίησαν για εμπόριο και ταξίδια πολύ πριν την άφιξη των Ευρωπαίων. Στον 16ο–17ο αιώνα, Γάλλοι και Ισπανοί εξερευνητές διέσχισαν το εσωτερικό μέσω του ποταμού. Στον 18ο αιώνα, γίνεται σημαντικός εμπορικός δρόμος μεταξύ ανατολικών ΗΠΑ και Midwest. Τα ατμοπλοία στα πρώιμα 19ο αιώνα ενισχύουν περαιτέρω τη σημασία του. Ο ποταμός υποστηρίζει επίσης αλιεία, αναψυχή και παραγωγή υδροηλεκτρικής ενέργειας.
