Το Μισισιπί καταλαμβάνει μια στρατηγική θέση στον αμερικανικό Νότο, με την γεωγραφία του να σχήμεται από μακρούς ποταμούς, ακτοπλοϊκή πρόσβαση και μια μεταβατική θέση μεταξύ της Ακτής Μεξικανικού Κόλπου και των εσωτερικών υψωμάτων. Η κατανόηση της θέσης του αποκαλύπτει πολλά για την ιστορία, την οικονομία και την πολιτισμική ταυτότητά του.
Το Μισισιπί κάθεται στη Δυτική Νοτιοκεντρική διαμέριση των Νότιων Ηνωμένων Πολιτειών — ένα υποπεριοχή που περιλαμβάνει επίσης τη Λουιζιάνα, το Αργκανσάς, το Τέξας και την Οκλαχόμα. Αυτή η τοποθέτηση το θέτει στη διασταύρωση της βαμβακερής κουλτούρας του Βαθύ Νότου και της δυναμικής του μετα-Μισισιπιακού Δυτικού.
Το Μισισιπί μοιράζεται σύνορα με τέσσερις πολιτείες, κάθε σχέση σχήματα από φυσικά χαρακτηριστικά:
Ο ομώνυμος ποταμός της πολιτείας δημιουργεί ένα από τα σημαντικότερα γεωγραφικά όρια της Αμερικής. Η ελικοειδής πορεία του Μισισιπί έχει δημιουργήσει οξβόου λίμνες, γονίμες λευκές πεδιάδες (το Ντελτα) και ένα δυναμικό όριο που μερικές φορές μετακινείται — οδηγώντας σε απόκρυφα δικαιοδοτικά διαφορές με το Αργκανσάς και τη Λουιζιάνα. Ο ποταμός συνδέει το Μισισιπί με την τεράστια εσωτερική λεκάνη απορροής που καλύπτει 41% της ηπειρωτικής ΗΠΑ.
Το νότιο άκρο του Μισισιπί φτάνει τον Μεξικανικό Κόλπο κατά μήκος 44 μίλιας ακτογραμμής (367 μίλια συμπεριλαμβανομένων νησιών και κόλπων). Αυτή η πρόσβαση — αν και μειωμένη σε σχέση με γείτονες — αποδείχθηκε ιστορικά κρίσιμη για το εμπόριο, τις ναυτικές επιχειρήσεις και σήμερα υποστηρίζει τουρισμό, αλιεία και το Λιμάνι Γκόλπορτ. Οι ακτοπλοϊκές επαρχίες (Χάνκοκ, Χάρισον, Τζάκσον) σχήμαινο μια ξεχωριστή πολιτισμική και οικονομική υποπεριοχή.
Το εσωτερικό του Μισισιπí περιλαμβάνει τρεις κύριες ζώνες:
Αυτή η γεωγραφική ποικιλία — ποταμιαία, ακτοπλοϊκή, υψώδης — έχει καλλιεργήσει ξεχωριστά γεωργικά συστήματα, μοτίβα εγκατάστασης και πολιτισμικές παραδόσεις μέσα σε μια μόνο πολιτεία, καθιστώντας το Μισισιπί ένα μικροκόσμο του ευρύτερου αμερικανικού Νότου.
