Η εξέγερση ξεκίνησε στις 9 Σεπτεμβρίου, όταν μια ομάδα σκλάβων από τη μεγάλη φυτεία indigo του Hugh Bryan στην περιοχή του ποταμού Stono, που βρίσκεται κοντά στο σημερινό Τσάρλεστον της Νότιας Καρολίνας, συγκεντρώθηκαν και αποφάσισαν να επαναστατήσουν ενάντια στη σκληρή μεταχείριση και τις σκληρές συνθήκες εργασίας τους. Οι αντάρτες, με επικεφαλής έναν σκλάβο που ονομαζόταν Cato, οπλίστηκαν με διάφορα όπλα, συμπεριλαμβανομένων όπλων που πήραν από τη φυτεία, και άρχισαν να βαδίζουν προς την ισπανική Φλόριντα, όπου ήλπιζαν να βρουν ελευθερία και υποστήριξη από τις ισπανικές αρχές.
Καθώς η εξέγερση προχωρούσε, περισσότεροι σκλάβοι από γειτονικές φυτείες εντάχθηκαν στην αιτία και η ομάδα μεγάλωσε σε σημαντικό μέγεθος. Επιτέθηκαν και κατέστρεψαν πολλές φυτείες στο δρόμο τους, σκοτώνοντας αρκετούς λευκούς ιδιοκτήτες σκλάβων και επιτηρητές στη διαδικασία. Η εξέγερση προκάλεσε εκτεταμένο φόβο και πανικό μεταξύ του λευκού πληθυσμού στη Νότια Καρολίνα και οι φυτευτές και η αποικιακή πολιτοφυλακή γρήγορα κινητοποιήθηκαν για να καταστείλουν την εξέγερση.
Η κυβέρνηση της Νότιας Καρολίνας απάντησε στέλνοντας μια μεγάλη πολιτοφυλακή πολλών εκατοντάδων ανδρών για να καταδιώξουν και να συλλάβουν τους επαναστατημένους σκλάβους. Η πολιτοφυλακή, με επικεφαλής τον συνταγματάρχη Τζον Μπάρνγουελ, συμμετείχε σε πολλές αψιμαχίες και μάχες με τους επαναστάτες και τελικά κατάφερε να καταστείλει την εξέγερση μετά από αρκετές εβδομάδες μάχης.
Η εξέγερση των σκλάβων του ποταμού Stono είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο δεκάδων σκλάβων και λευκών ανδρών και τη σύλληψη και την εκτέλεση πολλών από τους αιχμαλωτισμένους σκλάβους. Η εξέγερση ήταν ένα σημαντικό πλήγμα για τον πληθυσμό των σκλάβων στη Νότια Καρολίνα, καθώς χρησίμευσε ως προειδοποίηση και υπενθύμιση για τους πιθανούς κινδύνους και τις συνέπειες των εξεγέρσεων των σκλάβων. Στη συνέχεια, η αποικία θέσπισε αυστηρότερους κώδικες σκλάβων και αύξησε τις περιπολίες για να αποτρέψει μελλοντικές εξεγέρσεις και να διατηρήσει τον έλεγχο του σκλαβωμένου αφρικανικού πληθυσμού.
Παρά την αποτυχία της, η εξέγερση των σκλάβων στο Stono River παραμένει ένα σημαντικό γεγονός στην ιστορία της δουλείας και της αντίστασης στις Ηνωμένες Πολιτείες. Έδειξε την ανθεκτικότητα και την αποφασιστικότητα των σκλαβωμένων Αφρικανών να πολεμήσουν ενάντια στην καταπίεση και να αναζητήσουν την ελευθερία, και συνέβαλε στην αυξανόμενη συνειδητοποίηση και αντίθεση στον βάναυσο θεσμό της δουλείας στις αποικίες.
