Λόγω ταξιδιών του αγγλικού περιηγητή σερ Γουόλτερ Ρόλεϊ, η Βόρεια Καρολίνα εμφανίζεται πολύ νωρίς στα ημερολόγια της αμερικανικής ιστορίας. Ο σερ Ρόλεϊ ίδρυσε μια μικρή αποικία στα Ακρωτήρια (Outer Banks) το 1584, ογδόντα χρόνια πριν τη θέσπιση της αποικίας Τζέιμztaουν στη γειτονική Βιρτζίνια.
Η περιφέρεια Ντέρ πήρε το όνομά της από μια μωρό κορίτσι, τη Βιρτζίνια Ντέρ, η οποία γεννήθηκε στην αποικία Ροανόκ το 1587. Ήταν το πρώτο παιδί αγγλικής καταγωγής που γεννήθηκε στον Νέο Κόσμο.
Μετά την ίδρυση της αποικίας Ροανόκ από τον σερ Γουόλτερ Ρόλεϊ, αυτός επέστρεψε στην Αγγλία. Ο Ρόλεϊ γύρισε με προμήθειες το 1587. Το 1591, οι οικητοί εξαφανίστηκαν. Μέχρι σήμερα, η οικισμός ονομάζεται «η Χαμένη Αποικία».
Ο Γουίλιαμ Μπάρτραμ ήταν φιλαδέλφιος βοτανικός που εξέτασε τις ανακαταρακτευμένες δυτικές περιοχές της Βόρειας Καρολίνας και γειτονικών τόπων από το 1773 έως το 1777. Κατά τις ταξιδιές του, σκίτσαρε περισσότερες από 200 είδη πουλιών, καταγράφει πολλές ποικιλίες φυτών και πέρασε σημαντικό χρονικό διάστημα μεταξύ των Ινδιών Κρικ και Τσερόκι.
Την 15η Μαρτίου 1781, ο Γενικός Κορνουόλις επιτίθεται σε μεγαλύτερο τάγμα αμερικανικών στρατιωτών στην πόλη Γουίλφορντ. Μετά από σκληρή μάχη, στην οποία οι Βρετανοί υπέστησαν σοβαρές απώλειες, οι Αμερικανοί αναχώρησαν προς τα δυτικά. Πιο târziu την ίδια χρονιά, ο Γενικός Κορνουόλις παραδόθηκε στους Αμερικανούς στο Γιόρκταουν, Βιρτζίνια.
Το 1718, ο κυβερνήτης της Βόρειας Καρολίνας Τσάρλς Εντεν χάρισε αμνηστία στον πειράτη Μαύρη Μούρη και του επέτρεψε να ζήσει στο νησί Οκράκοκ. Ωστόσο, ο Μαύρης Μούρης συνέχισε τηνπειρατεία του μέχρι ο κυβερνήτης της Βιρτζίνιας να στείλει ένα μικρό στόλο στο καταφύγιό του και να σκοτώσει τον διάσημο πειράτη.
