Ο Juan Rodríguez Cabrillo απηρίτησε την περιοχή για την Ισπανία το 1542. Οι Ισπανοί καθίδρυσαν ένα τριμερές κολονιακό σύστημα: μισσίες (θρησκευτικά/αγροτικά κέντρα), πρεσίδια (στρατιωτικά φρούρια), και πουέβλους (αστικές πόλεις).
Οι μισσίες στόχευαν να μετατρέψουν τους Ιθαγενείς Αμερικανούς στον Καθολικισμό και να τους ενσωματώσουν στην ισπανική κοινωνία. Οι θουρίδες άνθρωποι αναγκάστηκαν συχνά να ζουν στις μισσίες, οδηγώντας σε διαταραχή παραδοσιακών τρόπων ζωής, πολιτιστικές συγκρούσεις και καταστροφική πτώση πληθυσμού λόγω ευρωπαϊκών ασθενειών και σκληρών συνθηκών.
Τα πρεσίδια προστατεύαν τις μισσίες και τις εμπορικές διαδρομές από την αντίσταση των θουρίδων και τους ξένους αντιπάλους (Βρετανούς, Ρωσούς). Τα πουέβλα όπως το San José και το Los Angeles γίνονταν αγροτικά και κτηνοτροφικά κέντρα, προσελκύοντας αποίκους από το Μεξικό και την Ισπανία.
Η κοινωνία ήταν κατ ευθείαν στρωματωμένη: Ισπανικές ελίτες (αξιωματούχοι, αξιωματικοί, γαιοκτήμονες) στην κορυφή· θουρίδες Αμερικανοί και μεστίζοι (μεικτός καταγωγής) στην βάση, συχνά εκμεταλλευμένοι για εργασία.
Ευρωπαϊκές και θουρίδες πολιτισμοί συγκρούονταν, παράγοντας ένα μοναδικό καλιφορνικό μείγμα στη γλώσσα, αρχιτεκτονική, γαστρονομία και χειροτεχνίες. Ωστόσο, η θουρίδης αντίσταση, οι ξηρασίες και οι γεωπολιτικές τάσεις εδώλεσαν τον ισπανικό έλεγχο καθ' όλη την περίοδο.
Η κολονιακή εποχή θέμελισε το μέλλον της Καλιφόρνιας: αρχιτεκτονική μισσιών, τοπονομοσία, αγροτικά μοτίβα και μια πολύπλοκη πολυπολιτισμική κληρονομιά που παραμένει σήμερα.
