Η Μεσοποταμία («Χώρα Μεταξύ Ποταμών») δεν περιβάλλεται από θάλασσες. Ορίζεται από τα Ποτάμια Τίγρη και Ευφράτης και την ιζηματώδη πεδιάδα τους στη σύγχρονη Ιράκ, ανατολική Συρία, νοτιοανατολική Τουρκία, και νοτιοδυτική Ιράν.
Τα ποτάμια ρέουν νοτιοανατολικά και συναντώνται στο Σατ τλ-Αραβ, που εκκενώνει στον Περσικό Κόλπο. Δυτικά βρίσκεται η Σύρια Έρημος· ανατολικά, τα Ζάγρος Βουνά· βορειότερα, το Ανατολικό Πλατώ. Το μόνο θαλάσσιο όριο είναι ο Περσικός Κόλπος στην νότια του έξοδο.
Ιστορικά, η «Μεσοποταμία» αναφερόταν συγκεκριμένα στο ποταμιακό δίαυλο και τη λεκάνη — όχι σε ακτινική περιοχή.
