Ο ισπανικός κοンキσταδόρ Ερνάντο ντε Σότο ηγήθηκε της πρώτης ευρωπαϊκής αποστολής που ταξίδεψε ολόκληρο τον Μισισιπί μέχρι τον Κόλπο του Μεξικού.
Το 1539, ο ντε Σότο προσγείωσε στη Φλόριντα με 600+ άνδρες. Σε τρία χρόνια, πέρασαν ~6.400 χλμ (4.000 μίλια) μέσω της Νότιας Ανατολής (παρουσίας FL, GA, SC, NC, TN, AL, MS, AR, TX, OK). Το 1541, έγιναν οι πρώτοι Ευρωπαίοι που έγγραψαν τον Μισισιπί. Ο ντε Σότο πέθανε το 1542 κοντά στον ποταμό (πιθανώς στο παρόν Αρκάνσας ή Λουιζιάνα); οι άνδρές του χτίσαν βάρκες και πλώριξαν κάτω στον Μισισιπί στον Κόλπο το 1543, ολοκληρώνοντας το ταξίδι.
Η αποστολή του ντε Σότο ήταν βίαια — χαρακτηρισμένη από σύγκρουση με θνητικές έθνη, ασθένειες, λιμό και αποτυχία εύρεσης χρυσού. Αλλά παρείχε την πρώτη ευρωπαϊκή οπτική του μεγέθους του Μισισιπί και του εσωτερικού της Βόρειας Αμερικής.
