Η Συνθήκη Hay–Bunau–Varilla ήταν το αποκορύφωμα μιας πολύπλοκης σειράς διαπραγματεύσεων μεταξύ των Ηνωμένων Πολιτειών και της Κολομβίας, οι οποίες έλεγχαν προηγουμένως τον Ισθμό του Παναμά. Το 1899, οι Ηνωμένες Πολιτείες και η Κολομβία υπέγραψαν τη Συνθήκη Hay–Herrán, η οποία θα παρείχε στις Ηνωμένες Πολιτείες παρόμοια δικαιώματα για την κατασκευή της Διώρυγας του Παναμά, αλλά η Κολομβιανή Γερουσία απέρριψε τη συνθήκη το 1903.
Σε απάντηση, οι Ηνωμένες Πολιτείες υποστήριξαν μια εξέγερση του Παναμά ενάντια στην κολομβιανή κυριαρχία και η Δημοκρατία του Παναμά κηρύχθηκε ανεξάρτητη στις 3 Νοεμβρίου 1903. Οι Ηνωμένες Πολιτείες αναγνώρισαν γρήγορα τη νέα κυβέρνηση του Παναμά και υπέγραψαν τη Συνθήκη Hay–Bunau–Varilla με τον Παναμά τον Νοέμβριο 18, 1903.
Η Συνθήκη Hay–Bunau–Varilla αποτέλεσε πηγή διαμάχης και δυσαρέσκειας στον Παναμά και έχει τροποποιηθεί αρκετές φορές όλα αυτά τα χρόνια για να αντιμετωπίσει τις ανησυχίες σχετικά με την κυριαρχία του Παναμά. Το 1977, οι Ηνωμένες Πολιτείες και ο Παναμάς υπέγραψαν τις Συνθήκες Torrijos-Carter, οι οποίες συμφωνούσαν να μεταβιβάσουν τον έλεγχο της Διώρυγας του Παναμά και της Ζώνης της Διώρυγας στον Παναμά μέχρι τα τέλη του 20ού αιώνα. Η παράδοση ολοκληρώθηκε στις 31 Δεκεμβρίου 1999.
