Φύση :Η O'Keeffe εμπνεύστηκε βαθιά από τον φυσικό κόσμο και οι πίνακές της συχνά παρουσιάζουν κοντινά πλάνα από λουλούδια, φυτά και τοπία. Την τράβηξαν ιδιαίτερα τα τοπία της ερήμου του Νέου Μεξικού, όπου έζησε για μεγάλο μέρος της ζωής της.
Αφαίρεση :Το έργο του O'Keeffe συχνά θεωρείται αφηρημένο, καθώς συχνά επικεντρώνεται στις τυπικές ιδιότητες του θέματος και όχι στην κυριολεκτική αναπαράσταση. Επηρεάστηκε από το έργο αφηρημένων ζωγράφων όπως ο Wassily Kandinsky και ο Piet Mondrian.
Συμβολισμός :Οι πίνακες της O'Keeffe έχουν συχνά συμβολικές έννοιες και επηρεάστηκε από το έργο συμβολιστών ζωγράφων όπως ο Gustave Moreau και ο Odilon Redon.
Τέχνη ιθαγενών Αμερικανών :Ο O'Keeffe επηρεάστηκε επίσης από την τέχνη των ιθαγενών της Αμερικής, ιδιαίτερα την τέχνη των Ινδιάνων Pueblo του Νέου Μεξικού. Την τράβηξαν ιδιαίτερα τα γεωμετρικά σχέδια και τα γήινα χρώματα της κεραμικής και των υφασμάτων Pueblo.
Οι δικές της εμπειρίες ζωής :Η προσωπική ζωή και οι εμπειρίες της O'Keeffe είχαν επίσης σημαντικό αντίκτυπο στο έργο τέχνης της. Ήταν παντρεμένη με τον φωτογράφο Alfred Stieglitz, ο οποίος είχε μεγάλη επιρροή στην καριέρα της. Είχε επίσης στενή σχέση με τον συγγραφέα D.H. Lawrence, ο οποίος την ενθάρρυνε να εξερευνήσει το δικό της όραμα.
