Κατά τη διάρκεια του Μεξικανικά-Αμερικανικού Πολέμου (1846–1848), ο Στρατηγός Αντόνιο Λόπεζ ντε Σάντα Άννα ηγήθηκε των μεξικανικών δυνάμεων αλλά ποτέ δεν διέβαινε το Ρίο Γκράνδε στην περιοχή των ΗΠΑ.
Η Συνθήκη Γκουαδαλούπε Ιδαλγκό (1848) καθιέρωσε το Ρίο Γκράνδε ως διεθνές σύνορο από το Ελ Πάσο μέχρι τον Κόλπο του Μεξικού. Πριν και κατά τη διάρκεια του πολέμου, ήταν διαμαχόμενη περιοχή.
Ο Σάντα Άννα συχνά συνδέεται με την Επανάσταση του Τέξας (1836)—όπου διέβαινε τα **Μπράζος, Κολοράντο, και Σαν Χακίντο** ποτάμια—αλλά όχι το Ρίο Γκράνδε το 1846–48. Η εκστρατεία του 1836 έληξε στο Σαν Χακίντο (κοντά στο Χιούστον), καλά βόρεια του Ρίο Γκράνδε.
Ο Σάντα Άννα πολεμούσε για να αμυνθεί τη μεξικανική περιοχή νότια του Ρίο Γκράνδε. Ποτέ δεν ηγήθηκε εισβολής πέρα από αυτό στα Ηνωμένες Πολιτείες κατά τη διάρκεια του Μεξικανικά-Αμερικανικού Πολέμου.