Ο Ερνάν Κορτέσ δεν κατέκτησε μια «ινδική» πολιτισμική ομάδα—ένας όρος που αναφέρεται σωστά στους λαούς της Ινδικής υποχερσονήσου. Το 1519–1521, ηγήθηκε της κατάκτησης της Αζτέκ Αυτοκρατορίας (η Τριπλή Συμμαχία της Τενοχτίτλαν, Τέξκοκο και Τλακόπαν), μιας εξελιγμένης μεσοαμερικανικής πολιτισμικής ομάδας κεντρικής στην Κοιλάδα του Μεξικού.
Οι Αζτέκοι (που ονομάζονταν αυτοί Μεξίκα) κυβέρνυαν τεράστια φορολογούμενη αυτοκρατορία με πρωτεύουσα τη Τενοχτίτλαν, που ήταν μεταξύ των μεγαλύτερων πόλεων του κόσμου. Ο Κορτέσ πέτυχε μέσω συνδυασμού ανώτερου όπλισμού (χάλυβα, πυροβολικά, άλογα), καταστροφικών επιδημιών (βιολίτιδα) και—κρίσιμα—συμμαχιών με Τοπικούς λαούς (ειδικά οι Τλαξκαλάνες) που ήταν εχθροί των Αζτέκων. Η πτώση της Τενοχτίτλαν το 1521 σήμανε την αρχή της ισπανικής κολονικής κυριαρχίας στη Μεσοαμερική.
