Το ισπανικό σύστημα μισιόν, σχεδιασμένο να μετατρέψει και να «εναποικίσει» τους εγχώριους λαούς σε όλη την Αμερική, σφάλλει υπό το βάρος των δικών του αντιφάσεων και εξωτερικών πιέσεων. Οκτώ βασικοί παράγοντες οδήγησαν σε αυτή την αποτυχία:
Βαρύολα, μηνιγαγγίδες και τύφος εξαφάνισαν τους εγχώριους πληθυσμούς — μερικές φορές 90% θνησιμότητα — καταστρέφοντας τις κοινότητες από τις οποίες εξαρτήθηκαν οι μισιόν.
Αναγκαστική εργασία, σωματικά τιμωρίες και ρυθμοποιημένα προγράμματα γεννούσαν ένστικτο και αντίσταση παρά μετατροπή.
Η καταστολή της εγχώριας πνευματικότητας, γλωσσών και κοινωνικών δομών προκάλεσε ενεργητική και παθητική αντίσταση.
Η Ισπανική Αυτοκρατορία σπάνια παρείχε επαρκή υλικά, αφήνοντας τις μισιόν εξαρτημένες από εκμεταλλευτική εγχώρια εργασία για επιβίωση.
Οι μισιόν έγιναν πιάτα στα πολέμους μεταξύ Ισπανίας, άλλων ευρωπαϊκών δυνάμεων και εγχώριων εθνών — πολλές καταστράφηκαν ή εγκαταλείφθηκαν.
Η φθίνουσα δύναμη της Ισπανίας στα 18–19 αιώνα εξετρίψεις την υποστήριξη για απομακρυσμένες συνεστίες.
Μετα-ανεξαρτησίας μεξικανικές και αμερικανικές κυβερνήσεις εξαφάνισαν γη μισιόν (από 1830 και μετά), τερματίζοντας τη θρησκευτική τους λειτουργία.
Από την Εξέγερση του Πουέμπλο (1680) έως απέραντα μικρότερες εξεγέρσεις, οι εγχώριοι λαοί αρνούνταν συνεχώς τον έλεγχο μισιόν.
Ενώ οι μισιόν αφήσαν αρχιτεκτονική και γεωργική κληρονομιά, ο πυρήνας τους στόχος — εναπόικιση μέσω επιβολής — απέτυχε. Σήμερα, πολλοί τόποι λειτουργούν ως μουσείο αναγνωρίζοντας αυτή την πολύπλοκη, συχνά τραγική ιστορία.
