* Ελονοσία και κίτρινος πυρετός: Αυτές οι ασθένειες ήταν αχαλίνωτες στην περιοχή του καναλιού και σκότωσαν χιλιάδες εργάτες. Η κυβέρνηση των Ηνωμένων Πολιτειών ανέπτυξε τελικά αποτελεσματικές μεθόδους για τον έλεγχο αυτών των ασθενειών, αλλά όχι προτού είχαν βαρύνει το εργατικό δυναμικό.
* Ιλύωση: Ο ποταμός Chagres, που χύνεται στο κανάλι, μεταφέρει ένα βαρύ φορτίο λάσπης. Αυτή η λάσπη μπορεί να συσσωρευτεί στο κανάλι, καθιστώντας δύσκολη τη διέλευση των πλοίων. Οι κατασκευαστές των καναλιών έπρεπε να σχεδιάσουν και να κατασκευάσουν κατασκευές για τον έλεγχο της λάσπης.
* Κατολισθήσεις: Το κανάλι βρίσκεται σε περιοχή που είναι επιρρεπής σε κατολισθήσεις. Αυτές οι κατολισθήσεις μπορεί να φράξουν το κανάλι, καθιστώντας το αδιάβατο. Οι κατασκευαστές των καναλιών έπρεπε να λάβουν μέτρα για την αποφυγή κατολισθήσεων, όπως η κατασκευή τοίχων αντιστήριξης και η εκτροπή του νερού μακριά από ασταθείς πλαγιές.
