Ο ποταμός Μισισίπι ρέει μέσω ή δίπλα σε πολλοί πόλεις σε δέκα πολιτεύσεις. Κύριες αστικές κεντρικές περιλαμβάνουν:
Αυτές οι πόλεις μεγάλωσαν ως λιμενικά σημεία, εκμεταλλευόμενοι τον Μισισίπι για εμπόριο, βιομηχανία και πολιτιστική ανταλλαγή — διαμορφώνοντας την οσφυαλή της καρδιάς της Αμερικής.