Το ταξίδι του Lewis και Clark ανεβαίνει τον ποταμό Missouri και ξεκινά από το St. Charles. Οι Lewis και Clark fecero πολλές στάσεις στη Μισούρι για επιστημονική έρευνα, συμμαχίες με Ινδιάν φυλές και εμπόριο. Σήμερα, οι ιστορικοί τόποι τους στη Μισούρι μπορούν να επισκεφθούν και να απολαυστούν.
Όταν οι Lewis και Clark μπήκαν στο St. Charles το 1806, πολλές νέες οικισμένες περιοχές είχαν χτιστεί. Σύμφωνα με το Lewis and Clark 1806 Online, ο Clark είπε: «οι κάτοικοι αυτής της χωριάς φαίνονται πολύ ευχαριστημένοι με την επιστροφή μας και φαίνονται να διαμαχούνται μεταξύ τους στην ευγένειά τους μας». Σήμερα, το Lewis and Clark Boat House and Nature Center μέσα στο St. Charles βρίσκεται δίπλα στον ποταμό Missouri. Εκθέσεις για την εκστρατεία, αναπαραστάσεις και εκπαιδευτικές τουρ διατηρούν την κληρονομιά τους.
Το 1804, η εκστρατεία άφησε το St. Louis, όπου ο Missouri ρέει στον Mississippi, σύμφωνα με το Ed Gate. Όταν επέστρεψαν το 1806, είχαν αποκτήσει τεράστια γνώση για την εδαφική περιοχή των ΗΠΑ. Οι Lewis και Clark έκαναν τεράστια βήματα προς τον χαρτογραφισμό της Βόρειας Αμερικής. Βόρεια του St. Louis το 1803, ο Clark ίδρυσε το Camp River Dubois στον Wood River. Εκπαιδεύσε άνδρες για την εκστρατεία εκεί. Ο Lewis πέρασε τον χειμώνα στο St. Louis, παρακολουθώντας τελετές και προετοιμάζοντας την εκστρατεία πριν συναντηθεί ξανά με τον Clark τον Φεβρουάριο.
Ο William Clark ανέφερε την ιστορική Sainte Genevieve στα ημερολόγια του τις 28 Νοεμβρίου και 4 Δεκεμβρίου 1803, σύμφωνα με το Great River Road website. Γράφει για τους κατοίκους και καταγράφει ~120 οικογένειες, κυρίως Γάλλοι. Η κυρίαρχη αρχιτεκτονική είναι γαλλική κρεολική. Αυτές οι ημερομηνίες ήταν πριν και μετά τη διαμονή τους πέρα από τον Mississippi στο Fort Kaskaskia. Ταξίδεψαν στο Kaskaskia για να στρατεύσουν άνδρες και να ανανεώσουν προμήθειες.
Οι Lewis και Clark κατασκήνωσαν στην πηγή του Kansas (ή Kaw) ποταμού, στο σημερινό Kansas City. Η ομάδα κατασκήνωσε απέναντι στην πόλη Sugar Creek στο Jackson County, την προηγούμενη μέρα 25 Ιουνίου 1804. Ο Pierre Dorian συνήλθε στην εκστρατεία και διαμεσίευσε ως διερμηνέας και ήταν οργάνωσος στην άνοδο της ψυχής και την παροχή πληροφοριών για το τι να περιμένουν. Το Fort Osage είναι η τοποθεσία που παρατηρήθηκε πρώτη από τους Lewis και Clark, σύμφωνα με το Lewis and Clark Trail Online. Στόχος του φρούριου ήταν η διατήρηση εμπορικών και στρατιωτικών συμμαχιών με τους Osage Ινδιάνους.
