Οι pioneers που ταξίδεψαν τα 2.000 μίλια της Oregon Trail (Μισούρι -> Κάνσας -> Νεβράσκα -> Γουαϊόμινγκ -> Άιδαχο -> Ορέγον) αντιμετώπισαν πολλούς κινδύνους. Το U.S. Bureau of Land Management εκτιμά ότι ~10% πέθαναν εν route: 20.000-30.000 άνθρωποι. Αντίθετα με την λαϊκή πίστη, οι ντόπιοι Αμερικανοί δεν ήσαν σημαντική απειλή.
Οι pioneers αντιμετώπισαν ευρείς υδατίνες που έβλεπαν τον δρόμο. Συχνά βαθιά και γρήγορα. Ο ποταμός Κάνσας (βορειοανατολικά Κάνσας) και ο Κολομβίας (από British Columbia στο Ορέγον) ήταν ιδιαίτερα μεγάλοι. Ο Γκριίν Ρίβερ (65 μίλια Γουαϊόμινγκ/Γιουτά/Κολοράντο) ήταν επικίνδυνος, προκαλώντας 37 θανάτους το 1850.
Η χολέρα μπορεί να ήταν ο μεγαλύτερος κίνδυνος. Βακτηριακή ασθένεια που επηρεάζει την έντερα, gâyει γρήγορη απώλεια υγρών, συχνά θάνατος μέσα σε ώρες. Διαδόθηκε γρήγορα μέσω μολυσμένου νερού σε κοινά καμπινγκ. Σημαντικές επιδημίες 1849, 1850, 1852· ορισμένες caravans χάσανε 2/3 του κόσμου (Mike Trinklein & Steve Boettcher). Πολλοί πέθαναν και από τυφώδη και κρομυωδή πυρετό.
Οι pioneers αντιμετώπισαν καταιγίδες και βροχόπτωση. Έκθεση σε αστραπές και χαλάζι. Η βροχή تسبب不适 γιατί δεν υπήρξε καταφύγιο και τα καλυμμένα καρότσια συχνά έβγαιναν. Ποιοί που αναγκάστηκαν να περπατήσουν δίπλα στα καρότσια (βαρυφορτωμένα) δεν είχαν κανένα προστασία.
