Πέρασαν σχεδόν 400 χρόνια για να γίνει πραγματικότητα η ιδέα ενός διώρυγα στη Παναμά. Όπως γράφει η Αρχή του Διώρυγα της Παναμάς: «Η ιστορία της κατασκευής του Διώρυγα της Παναμάς είναι η σάγα της ανθρώπινης genialità και θάρρους: χρόνια θυσίας, κατακερματιστικών ήττας και τελικής νίκης».
Δύο δεκαετίες μετά που ο ισπανός εξερευνητής Βάσκο Νούνιες ντε Μπαλμπόα διασχίστηκε τον Ισθμό της Παναμάς το 1513, ο βασιλιάς Κάρολος Α' της Ισπανίας διέταξε μια έρευνα για να δει αν θα ήταν εφικτό να σκαφτεί ένα διώρυγα. Οι γεωμετρές συμπέρασαν ότι θα ήταν αδύνατο.
Μέχρι τη μέση του 19ου αιώνα, η κυβέρνηση των Ηνωμένων Πολιτειών άρχισε να εξετάζει την κατασκευή ενός διώρυγα στη Κεντρική Αμερική. Η φーバ του χρυσού στην Καλιφόρνια δημιούργησε αυξημένη ζήτηση για θαλασσιακό εμπόριο μεταξύ των ατλαντικών και ειρηνικών ακτών της χώρας.
Από το 1869, ο πρόεδρος των ΗΠΑ Υλίσσης Σ. Γκράντ διέταξε γεωμετρές στην Κεντρική Αμερική για να ερευνήσουν πιθανές διαδρομές διώρυγα μέσω Παναμάς, Νικαράγουα και Ισμού του Τευαντέπεκ στο Μεξικό. Μια επιτροπή αναλύει τις τρεις έρευνες και το 1876 ονόμασε τη Νικαράγουα ως την καλύτερη επιλογή, αν και σοβαρή κατασκευή δεν ξεκίνησε ποτέ εκεί.
Παράλληλα, η Γαλλία άρχισε να χτίζει ένα διώρυγα μέσω Παναμάς, αλλά το έργο απέτυχε τελικά λόγω τεχνικών προβλημάτων, εκστρεφόμενων κόστους και του θανάτου χιλιάδων εργατών, πολλοί από τους οποίους πέθαναν από κίτρινο πυρετό και ελονοσία. Το 1902, οι Γάλλους πέπεισαν τις Ηνωμένες Πολιτείες και τον πρόεδρο Θίοδωρο Ρούσβελτ να αγοράσουν τα περιουσιακά στοιχεία τους στη Παναμά.
Η Παναμά ήταν τότε επαρχία της Κολομβίας και η Κολομβία απέρριψε μια συνθήκη διώρυγα με τις Η.Π.Α. Έτσι, με την υποστήριξη των ΗΠΑ, η Παναμά ανακοίνωσε την ανεξαρτησία της και η συνθήκη Χέι-Μπουναου-Βαρίλα ψηφίστηκε από και τις δύο χώρες τον Φεβρουάριο του 1904.
Η κατασκευή του διώρυγα από τις Η.Π.Α. ξεκίνησε την 4 Μαΐου 1904. Βοηθούμενη σε μεγάλο βαθμό από νέες ιατρικές εξελίξεις για τον έλεγχο του κίτρινου πυρετού και της ελονοσίας, η αμερικανική ομάδα κατάφερε να περάσει το πρώτο πλοίο μέσω του διώρυγα την 15 Αυγούστου 1914.
