Το Oregon Trail δοκίμασε την ανθεκτικότητα κάθε μετράστη που τολμήσε να το διανύσει τα 2.000 μίλια του. Ενώ το ταξίδι υποσχόταν νέες αρχές, παρέδινε και αδίστακτες δυσκολίες. Δύο από τις πιο διαδεδομένες και θανατηφόρες προκλήσεις ήταν οι ασθένειες και οι ακραίες καιρικές συνθήκες.
Η υγιεινή ήταν πρακτικά ανύπαρκτη κατά μήκος του μονοπατιού. Χιλιάδες βαγόνια, κτηνοτροφία και άνθρωποι συνωμίλουν τις ίδιες διαδρομές, μολύνοντας τις πηγές νερού με απόβλητα. Χολέρα, δυσεντερία και πυρετός τύφου εξαπλώνουν με φρικτό ρυθμό. Μια οικογένεια μπορούσε να είναι υγιής το πρωί και να θάψει ένα μέλος το βράδυ. Χωρίς γιατρούς και περιορισμένη ιατρική γνώση, οι μετράστες βασίζονταν σε σπιτικά θεραπευτικά που σπάνια δούλευαν. Οι πυκνωμένες, αναγιεινές συνθήκες μετέτρεψαν τα κατασκηνώματα σε κοιλιάδες μολύνσεως, καθιστώντας τις ασθένειες την πρωταίτιος θανάτου στο μονοπάτι.
Οι μετράστες αντιμετώπισαν γκάντζα κλιματικών ακραίων. Το καλοκαίρι έφερε καύσωνα και σφιχτές κονιορτίνες καταιγίδες στα πεδία και τις έρημους, απο υδρώντας ταξιδέτες και κτηνοτροφία. Αιφνίδιες καταιγίδες μπορούσαν να πλημμυρίσουν διαβάσεις ποταμών, σέρνοντας βαγόνια και προμήθειες. Στα βουνά, νωριές χιονοστιβάδες ήμπαγαν παρέες σε ψυχρές θερμοκρασίες, οδηγώντας σε παγώνια και λιμός. Ο καιρός δεν ήταν απλώς βαρετός—ηταν συνεχής, απειλητική αντίπαλος που εξέδιδε ρυθμό και επιβίωση κάθε βαγονιού.
Παρά αυτούς τους κινδύνους, εκατοντάδες χιλιάδες επέμειναν, ωθούμενοι από την ελπίδα γης και ευκαιρίας. Η ανθεκτικότητά τους ξαναγράψει τη Δυτική Αμερική.
